Der Einfluss verschiedener Architekten über die 120 Jahre, in denen die Basilika gebaut wurde, ist der Architektur der Kirche sichtbar. Zunächst gewann Donato Bramante mit seiner Idee für die Gestaltung des Petersdoms einen Wettbewerb. Grundlage seines Entwurfs war ein riesiges griechisches Kreuz mit einer majestätischen Kuppel ähnlich dem Pantheon. Bramante wurde 1513 durch das Trio Giuliano da Sangallo, Fran Giocondo und Raffael ersetzt, von denen die ersteren beiden 1515 starben, sodass Raffael bis zu seinem Tod 1520 die Arbeit allein weiterführte. Sein Nachfolger Baldassare Peruzzi beließ die interne Struktur der Apsis, kehrte aber zum griechischen Kreuz Bramantes zurück und strich die von Raffael geplanten Schiffe. Antonio Sangallo der Jüngere schlug daraufhin einen Entwurf vor, der Elemente von Peruzzis, Raffaels sowie Bramantes Ideen übernahm und sicherstelle, dass bereits wieder baufällige Elemente verstärkt werden. Michelangelo übernahm im Jahr 1547 auf Drängen des Papstes Paul und brachte den Entwurf erst an einen Punkt, an dem er real umsetzbar wurde. Das Schiff und die Fassade wurden von Carlo Maderno entworfen. Gian Lorenzo Bernini entwarf das Baldacchino (das Pavillon über dem Hauptaltar) und veränderte Bramantes Pfeiler hin zu Nischen mit Treppen zu Balkonen. Dies Balkone beherbergten die vier wertvollsten Relikte des Vatikan, die Heilige Lanze, das Schweißtuch der Veronika, ein Kreuzsplitter vom Heiligen Kreuz und eine Reliquie des Hl. Andreas, Bruder des Petrus. Er entwarf ebenfalls die Cathedra Petri, eine stilisierte Thronnachbildung in der Hauptapsis.
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