Ferdinand II. von Aragon und Isabella I. von Kastilien riefen diese Institution in ihren Königreichen, die unabhängig von der päpstlichen Inquisition agierten, ins Leben. Die Spanische Inquisition sollte die Einhaltung der katholischen Glaubensregeln unter (zwangs-)konvertierten Juden (Conversos) und Muslimen (Moriscos) sicherstellen und mit drakonischen Strafen bis zur Hinrichtung bewehren. Außerdem verfolgte die Behörde später auch Frauen, denen Hexerei unterstellt wurde, sowie Protestanten und Homosexuelle. Menschen, denen Häresie und unaufrichtige Konversion zum Christentum unterstellt wurde, wurden häufig gefoltert. In Córdoba befand sich eines der frühesten permanenten Tribunale der Spanischen Inquisition, das im Jahr 1482 eingerichtet wurde. Der Turm der Inquisition im Alcázar beherbergte jahrhundertelang die Archive der Inquisition. Zwischen 1540 und 1700 wurden 883 Prozesse und 8 Hinrichtungen offiziell festgehalten, die tatsächlichen Zahlen werden aber für Córdoba höher geschätzt: 5000 Prozesse und 27 Exekutionen. Die Spanische Inquisition wurde erst im Jahr 1834 endgültig abgeschafft. Aus der Ära ihres Wirkens bleiben vor allem religiöse Intoleranz, Willkür und Brutalität in Erinnerung.
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