La respuesta es complicada. Varios arquitectos acabaron influyendo en la construcción de la basílica durante los 120 años de obras. El diseño empezó con Donato Bramante, que ganó un concurso para proyectar la nueva basílica y propuso basar la planta en una enorme cruz griega, coronada por una cúpula majestuosa similar a la del Panteón. Bramante fue sustituido en 1513 por un trío formado por Giuliano da Sangallo, Fra Giocondo y Rafael, aunque los dos primeros murieron en 1515, dejando a Rafael la mayor parte del trabajo hasta su muerte en 1520. Su sucesor, Baldassare Peruzzi, mantuvo la estructura interna de los ábsides, pero volvió en gran medida al plan de cruz griega y eliminó las naves previstas por Rafael. Antonio da Sangallo el Joven propuso después un proyecto que combinaba elementos de las ideas de Peruzzi, Rafael y Bramante, y se aseguró de reforzar algunos elementos arquitectónicos internos que ya habían empezado a agrietarse. Miguel Ángel tomó el relevo en 1547, a regañadientes y por insistencia del papa Pablo, y se le atribuye haber llevado el diseño hasta un punto en que podía ejecutarse con éxito. La nave y la fachada fueron diseñadas por Carlo Maderno, que también añadió la nave. Gian Lorenzo Bernini diseñó el Baldaquino, el pabellón que cubre el altar central, y adaptó los pilares originales de Bramante, transformándolos en nichos con escaleras que llevan a balcones. Los balcones albergaban las cuatro reliquias más preciadas del Vaticano: la lanza que atravesó el costado de Cristo, el velo de la Verónica, un fragmento de la Vera Cruz y una reliquia de san Andrés, hermano de san Pedro. También diseñó el monumento que guarda la cátedra de San Pedro, que se estaba volviendo demasiado frágil para usarse.
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