Ferdinando II di Aragona e Isabella I di Castiglia istituirono quest'istituzione nei loro regni, indipendente dall'Inquisizione papale. L'Inquisizione spagnola avrebbe dovuto garantire il rispetto delle regole cattoliche tra ebrei (conversos) e musulmani (moriscos) convertiti sotto costrizione, con punizioni draconiane fino all'esecuzione. Inoltre, l'agenzia in seguito perseguì anche donne accusate di stregoneria, così come protestanti e omosessuali. Gli individui accusati di eresia e conversione insincera al cristianesimo venivano spesso torturati. A Cordoba si trovava uno dei primi tribunali permanenti dell'Inquisizione spagnola, fondato nel 1482. La Torre dell'Inquisizione nell'Alcázar ha ospitato per secoli gli archivi dell'Inquisizione. Tra il 1540 e il 1700 sono stati registrati ufficialmente 883 processi e 8 esecuzioni, ma si stima che i numeri reali per Cordoba siano circa 5000 processi e 27 esecuzioni. L'Inquisizione spagnola è stata definitivamente abolita nel 1834. Dall'epoca del suo operato rimangono soprattutto l'intolleranza religiosa, l'arbitrarietà e la brutalità.
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